| Systémová enzymoterapie v léčbě |
|
MUDr. Marta Honzíková |
| SANQUIS č.83/2010, str. 78 |
| Problematika dlouhodobě se nehojících ran a defektů (nejčastěji bércové vředy nebo diabetická noha) je již delší dobu v centru pozornosti odborné veřejnosti i farmaceutického průmyslu. Se stárnutím populace a rychlým nárůstem počtu diabetiků stoupají nároky na specializovanou péči, která řeší problémy komplikovaného hojení. Na trhu raketovým tempem přibývá nepřeberná škála sofistikovaných krycích materiálů, které respektují moderní trendy vlhkého hojení, ošetřování ran je častým tématem nejrůznějších konferencí, seminářů a školení. Ale ani ty nejdražší krycí materiály nezaručí bezproblémové hojení, pokud nejsou použity správně s ohledem na právě probíhající fázi hojení rány a pokud není respektován celostní přístup k léčbě chronických ran, které nikdy nejsou pouze lokální záležitostí.
|
|
Problémy s hojením má obvykle pacient trpící chronickým onemocněním, které je základní příčinou vzniku defektu i poruchy hojení. Nejčastěji to bývá chronická venózní insuficience, často doprovázená klinicky evidentní nebo subklinickou formou lymfatické insuficience, arterioskleróza tepen dolních končetin nebo diabetes. Úspěšná léčba chronických ran tedy vyžaduje nejen perfektní lokální péči, ale i diagnostické a terapeutické zvládnutí systémových příčin poruchy hojení. Řada pracovišť používá v rámci komplexní léčby chronických ran a diabetické nohy také léky pro systémovou enzymoterapii (Wobenzym® a Phlogenzym®). Shodně referují při podávání těchto přípravků urychlení hojení s významným ústupem otoků, a to včetně ran, které do té doby dlouho stagnovaly. Podstatné je i zmírnění subjektivních obtíží pacientů. Jak vysvětlit příznivé působení systémové enzymoterapie právě u chronických ran?
Obtížně se hojící ránu či diabetický defekt lze jednoznačně považovat za chronický zánětlivý proces doprovázený chronickým otokem. Protizánětlivý, či přesněji zánět modulující a protiotokový efekt kombinovaných enzymových přípravků i jednotlivých hlavních účinných složek těchto přípravků (proteolytické enzymy trypsin, chymotrypsin, bromelain a papain) je obecně známý a v literatuře můžeme najít řadu experimentů i klinických studií, které jej prokazují.
Modulace průběhu zánětlivého procesu uvedenými proteolytickými enzymy je vysvětlována např. modulací aktivity buněk specifické i nespecifické imunity, zásahy do produkce a degradace cytokinů, ovlivněním exprese adhezních molekul, která může mimo jiné působit omezení adheze lymfocytů v místě zánětu.
Protiotokový efekt systémové enzymoterapie je hojně využívaný v akutní medicíně u potraumatických a pooperačních otoků [1]. Chronický otok, který doprovází obtížně se hojící rány, dlouhodobě omezuje mikrocirkulaci a snadno tak vzniká mikrovaskulární trombotizace v okolí rány. Otok také prodlužuje difúzní dráhu mezi buňkami a koncovými kapilárami, a to jak pro transport živin a kyslíku, tak pro zplodiny metabolismu. To vše vytváří nepříznivé podmínky pro hojení a nahrává vzniku infekce. Ústup chronického otoku, který se dostavuje při podávání přípravků systémové enzymoterapie, bývá startujícím činitelem hojení chronické rány. Uvolnění mikrocirkulace odstraněním dlouhodobého útlaku otokem s sebou nese zlepšení tkáňové hypoxie, zlepšuje se také žilní a lymfatická drenáž. Navíc redukce otoku s sebou nese i zmírnění subjektivních obtíží pacientů.
Protiotokový efekt enzymové směsi analogické přípravku Phlogenzym® aktuálně v sofistikovaném experimentu prokázal Neumayer [2]. V experimentálním modelu ischemie/reperfúze perorální podávání kombinace bromelainu, trypsinu a rutinu předcházelo vzniku otoku.
|
|
|
Zatímco protizánětlivý a protiotokový efekt systémové enzymoterapie jsou obecně známé, méně je v povědomí pozitivní vliv na reologické vlastnosti krve. Zahrnuje zásahy do systému fibrinogen – fibrin (aktivací plasminogenu) i snížení agregace trombocytů a erytrocytů, u kterých se zlepšuje také elasticita. A možná právě tyto účinky jsou klíčem k příznivému působení léků systémové enzymoterapie u diabetiků, u nichž je popisována zvýšená koagulační pohotovost a zvýšená tendence k agregaci trombocytů. Efekt Wobenzymu ® na reologické vlastnosti krve u zdravých dobrovolníků popsal Ernst [3]. Jeho podávání snižovalo viskozitu krve i plazmy, zlepšovalo jejich průtokové parametry, byla redukována rigidita erytrocytů a jejich agregace. První důkazy o tom, že podávání bromelainu může omezovat agregaci trombocytů, popsal Heinecke [4] u pacientů s anamnézou infarktu nebo mozkové mrtvice, kteří měli hodnoty agregace významně zvýšené. Bromelain totiž inhibuje ADP indukovanou agregaci trombocytů v závislosti na dávce. Metzig [5] později prokázala in vitro vliv bromelainu a papainu na omezení agregace trombocytů a omezení adheze stimulovaných trombocytů k endoteliálním buňkám a na modelu laserové trombózy in vivo dokumentovala redukovanou tvorbu trombů při perorálním podávání bromelainu. Glaser [6] v experimentu potvrdil omezení aktivace a agregace trombocytů vlivem bromelainu.
Koshkin [7] u pacientů s potrombotickým syndromem při léčbě Phlogenzymem ® prokázal zlepšení krevního průtoku, pokles před léčbou zvýšené viskozity krve a plazmy, snížení hladiny fibrinogenu a agregace trombocytů a úpravu protrombinového času.
Výsledky některých prací nasvědčují tomu, že by proteázy mohly zasahovat do patogeneze cévních změn při diabetu. Významný podíl na jejich vzniku je přisuzován produktům pozdní glykace (advanced glycation endproducts, AGEs), které se vyskytují ve zvýšené míře právě u diabetiků. Některé experimentální práce [8, 9] ukazují, že proteázy trypsin a bromelain mohou blokovat nepříznivé působení AGEs. Předpokládá se, že se tak děje blokádou extracelulární části receptoru pro AGEs (RAGE), který umožňuje jejich vstup do buňky a spuštění kaskády patologických dějů, při kterých vznikají mimo jiné volné kyslíkové radikály.
Volné kyslíkové radikály zvýšenou měrou vznikají v ischemických tkáních a je jim rovněž přičítán podíl na vzniku komplikací diabetu. Již výše zmíněná publikace Neumeyera [2] prokázala také zmírnění poškození svalové tkáně volnými kyslíkovými radikály při ischemii/reperfúzi u zvířat, kterým byla podávána enzymová směs s rutinem analogická Phlogenzymu®. Hladiny markerů peroxidace lipidů (které ukazují na poškození buněčných membrán) byly významně nižší při podávání Phlogenzymu® než v kontrolní skupině a tomu také odpovídal histologický nález minimálního poškození ultrastruktury reperfundované svalové tkáně.
Na vzniku chronického otoku, který doprovází dlouhodobě se nehojící rány a diabetické defekty, se nepochybně významně podílí také porucha lymfatické drenáže. Několik publikací z poslední doby přináší zcela nové pohledy na význam lymfatické cirkulace pro hojení ran. Lymfatický systém a jeho role v patogenezi chorob byly donedávna výzkumem dosti opomíjeny. Bylo to částečně i tím, že chyběly specifické markery, které by umožňovaly rozpoznání lymfatických cév ve tkáních. V posledních letech byly takové markery (VEGFR3, VEGF-C, LYVE-1) objeveny a byl tak nastartován prudký nárůst poznatků o významu lymfatického sytému v organismu.
Jeden z experimentů například ukázal, že v podmínkách zánětu se na novotvorbě lymfatických cév podílí určitý typ makrofágů, které mají schopnost přeměnit se v buňky nových lymfatických cév [10, 11]. U zvířat s modelovým diabetem, na kterých byl zkoumán proces hojení rány, bylo potvrzeno omezení novotvorby lymfatických i krevních cév. Působení glukózy totiž omezovalo transformaci makrofágů potřebnou pro novotvorbu lymfatických cév i v případě, že byly tyto buňky získány od nediabetických jedinců. Naopak stimulace makrofágů diabetických jedinců interleukinem-1ß in vitro jim vracela schopnost přeměny na buňky lymfatických cév. Aplikace takto stimulovaných makrofágů do ran diabetických jedinců urychlovala hojení [12].
Tyto údaje jsou zajímavé ve vztahu k mnohaletým zkušenostem a výsledkům klinických sledování, které potvrzují příznivé působení Wobenzymu® na lymfatickou cirkulaci a redukci lymfedémů. Navíc v experimentech bylo prokázáno zvýšení produkce určitých cytokinů, včetně interleukinu-1ß, pokud byly mononukleáry periferní krve vystaveny působení některých izolovaných složek Wobenzymu® (bromelain, papain, amyláza), nebo při použití kompletní enzymové směsi analogické složení Wobenzymu® bez rutinu.
Výzkum zaměřený tímto směrem by tedy jistě mohl přinést řadu podnětů pro zlepšení efektu léčby chronických defektů zejména u diabetiků a mohl by patrně být i další cestou k objasnění efektu systémové enzymoterapie v léčbě ran.
|
|
Vybraná literatura: 1. Kameníček V. Acta chir ortoped et traumatol čechosl., 2001 · 2. Neumayer C. J .Surg. Res., 2006 · 3. Ernst E. Perfusion,1994; · 4. Heinicke R. M. Experientia, 1972 · 5. Metzig C. In Vivo, 1999 · 6. Glaser D. Platelets, 2006 · 7. Koshkin V. M. International Journal of Immunotherapy, 2001 · 8. Xiang G. Kidney International, 2001 · 9. Stopper H. Cancer Letters, 2003 · 10. Maruyama K. J. Clin. Invest., 2005 · 11. Kerjaschki D. J. Clin. Invest., 2005 · 12. Maruyama K. Am. J. Pathol., 2007 · 13. Desser L. Cancer Biother., 1994 · Další literatura u autorky.
|
|
|
|
 |
obsah čísla 83 |
 |
ročník 2010 |
|
témata |
|
| SANQUIS PLUS |
|
| GALERIE SANQUIS |
|
| PORADNA |
|
|
