Warning: mysql_connect() [function.mysql-connect]: Headers and client library minor version mismatch. Headers:100512 Library:30308 in /www/doc/www.sanquis.cz/www/config.php on line 8
SANQUIS - odborný a společenský časopis pro lékaře


reklama




naši partneři
 
reklama


SANQUIS PLUS - MEDICÍNA


SANQUIS PLUS - Imunitní systém a mikroorganismy: nejčastěji užívané strategie mikrobů k překonání obrany hostitele

MUDr. Dana Čechová, doc. MUDr. Ludmila Prokešová, CSc.
ÚIM, odd. alergologie a klinické imunologie VFN, Praha, ÚIM, odd. obecné imunologie VFN, Praha

Jediným fyziologicky bezmikrobním obdobím našeho života je prvních devět měsíců strávených v těle matky. V každém dalším okamžiku po narození je již lidský organismus vystaven působení mikrobů, a to jednak nepřímému - prostřednictvím dějů, které v přírodě mikroorganismy ovlivňují (např. hnilobné procesy, koroze, kvašení, biologická degradace inertních materiálů…), a jednak přímému, které může být negativní (vyvolání infekčního onemocnění patogeny) nebo pozitivní.  Příznivý vliv má na nás zpravidla tzv. normální (fyziologická) mikroflóra. Podílí se na ochraně před patogeny, a to kompeticí o místo a živiny, produkcí baktericidních látek a vhodnou stimulací imunitního systému, dále se uplatňuje při zpracování potravy, tvoří vitaminy a má význam také z energetického hlediska, neboť pokrývá asi 10 % energetických potřeb našeho těla. (Pro lepší představu o významu normální mikrofóry je vhodné dodat, že ji představuje asi 1014 bakteriálních buněk o celkové hmotnosti až 1,5 kg.) Pozitivní vliv normální mikroflóry je ale vázán na místo výskytu a na stav organismu. Řada bakterií řazených k fyziologické mikroflóře může vyvolat různě závažná infekční onemocnění (od banálních až po letálně zakončená), pokud se dostane mimo své normální působiště, nebo pokud jsou imunitní funkce hostitele vážně narušeny.
 Imunitní systém člověka je výsledkem dlouhého evolučního procesu, kdy se jako ochrana před poškozením mikroorganismy vyvinuly mnohočetné obranné strategie, nesené buněčnými i nebuněčnými složkami, jejichž úkolem je včasná detekce škodliviny a její následná destrukce a eliminace z organismu. Imunitní systém není rigidní strukturou, je adaptabilní, což je předpokladem pro účinnou obranu před dynamicky se měnícími útoky mikrobů, které mají krátkou generační dobu, a tak se dokážou rychle adaptovat na změněné životní podmínky. Naproti tomu lidé a samozřejmě i jiní savci se vzhledem ke své dlouhé generační době nemohou tak rychle měnit a přizpůsobovat. Tato nevýhoda je vykompenzována komplexností jejich imunitního systému, spoluprací jeho četných složek a jejich vzájemnou zastupitelností.
 Řada bakterií a virů ale v průběhu dlouhodobých vzájemných interakcí s makroorganismy rozvinula nejrůznější strategie k překonání imunitního systému. Mikroorganismy jsou schopny vyhnout se fagocytóze, lytickému účinku komplementu, působení protilátek i cytotoxickým lymfocytům a NK buňkám, případně na přechodnou dobu (u chronických infekcí i dlouhodobě) tlumit reaktivitu imunitního systému, čili působit imunosupresivně. Některé infekce mohou přímo napadat tkáně lymfatického systému a poškozovat tak jeho funkci – např. lymfotropní viry.
 Jakou válečnou taktiku používají bakterie? Některé unikají před opsonizací a následnou fagocytózou tak, že používají antigenní převleky. Mění své antigeny v průběhu infekce (např. Neisseria meningitidis, která je mistryní v tomto oboru) nebo se snaží schovat své vlastní struktury do hostitelova „kabátu“ a obalují se např. fibrinem nebo fibronektinem (Treponema pallidum). Staphylococcus aureus a Streptococcus pyogenes (resp. protein A zlatého stafylokoka a protein G pyogenního streptokoka) jsou schopny vázat nespecifické konce protilátek (tzv. Fc konce), takže se celá bakterie obalí protilátkami (přičemž variabilní oblasti specificky rozpoznávající bakteriální antigeny jsou směřovány ven), a tak je chráněna před imunologickým rozpoznáním.
 Jinou taktikou jsou tzv. molekulární mimikry, což znamená, že na základě výrazné podobnosti mezi některými bakteriálními a hostitelskými strukturami, ke kterým je navozena tolerance, bakterie unikají snadnému rozeznání a eliminaci imunitními složkami; např. meningokoky, které mají ve svém pouzdře kyselinu hyaluronovou, či Streptococcus pyogenes a Escherichia coli (K1), v jejichž pouzdře je kyselina sialová.
 Opouzdřené bakteriální kmeny jsou obecně mnohem virulentnější než kmeny neopouzdřené. Jsou špatně fagocytovatelné také proto, že jejich polysacharidové pouzdro je hydrofilní, zatímco povrch fagocytů hydrofobní, takže se navzájem přímo odpuzují. Pro jejich fagocytózu je proto nutná opsonizace, která ale, jak uvedeno dále, má u těchto bakterií svá omezení. Na pouzdra se méně vážou nespecifické opsoniny, navíc jsou schopné blokovat aktivaci komplementu alternativní cestou, protože brání navázání sérového faktoru B, který se po aktivaci stává součástí alternativní C3 konvertázy. V důsledku toho se vytváří málo C3b molekul (důležitých pro opsonizaci) i méně lytických komplexů MAC (membrane attack complex), které mají význam pro lýzu některých gramnegativních bakterií.
 Účinná obranná strategie imunitního systému proti opouzdřeným bakteriím je proto zacílena na tvorbu specifických protilátek proti antigenům pouzdra. (Na tom je založeno i preventivní očkování, např. proti hemofilovým a meningokokovým infekcím, kdy jsou součástí vakcín pouzderné antigeny. Pokud jde o polysacharidové antigeny, bývají navázány na bílkovinný nosič (adjuvans), protože samy - jakožto antigeny nezávislé Imunitní systém a mikroorganismy: nejčastěji užívané strategie mikrobů k překonání obrany hostitele na thymu - nejsou dostatečně účinné pro vyvolávání imunologické paměti.)
 Některé bakterie jsou schopny zabránit aktivaci komplementového systému díky změnám v postranních řetězcích lipopolysacharidu (LPS). Pokud je k LPS připojena kyselina sialová, která není pravidelnou součástí bakteriálních buněk, ale typicky se vyskytuje u eukaryot, nedochází k vytvoření C3 konvertázy alternativní cestou. Dlouhé postranní řetězce LPS mohou chránit bakterii před lytickým účinkem komplementu ale i tehdy, když indukují vznik MAC, a to proto, že k aktivaci dochází daleko od vlastní bakteriální buňky.
 K obranným strategiím bakterií patří i tvorba látek, které specificky degradují chemoatraktivní látky pro fagocyty (např. složku komplementu C5a) nebo které mají přímo charakter antichemotaktický, dále produkce proteáz, které štěpí některé cytokiny a imunoglobuliny (nejčastěji je štěpen IgA1), ale také tvorba DNáz, rozpouštějících extracelulární sítě (NET) neutrofilů, které v úspěšném případě obchvacují bakterie jako pavoučí síť, ztěžují jejich šíření a ničí je lyzozomálními enzymy, které se z neutrofilů uvolňují.
 Některé bakterie využívají taktiku „bezpečné skrýše“ a dlouhodobě přežívají v hostitelských buňkách, např. uvnitř fagocytů (makrofágů a v dendritických buňkách). K intracelulárnímu způsobu života jsou speciálně vybaveny – mají např. vysokou odolnost bakteriální stěny (mykobakterie), jsou schopny zabránit fúzi fagozomu s lyzozomem (salmonely, mykobakterie, legionely), respiračnímu vzplanutí (legionely, Pasteurella multocida), acidifikaci ve fagolyzozomu (mykobakterie), případně unikají z fagozomu do cytoplazmy (Listeria monocytogenes, Shigella flexneri). Intracelulární parazité zábranou vzniku fagolyzozomu zabraňují také zpracování bakteriálních antigenů, jejich vystavení na povrchu hostitelské buňky a prezentaci T lymfocytům.  Některé bakterie unikají před extracelulárními obrannými mechanismy i tak, že se šíří přímo z buňky do buňky (salmonely). Jaké strategie k překonání imunitního systému volí viry? Ve větší míře než u bakterií se u nich setkáváme s antigenními převleky, tedy s častými změnami virových antigenů (typicky např. u virů chřipky a HIV), které znesnadňují vytvoření účinné specifické imunitní odpovědi (a rovněž brání vývoji účinné vakcíny).
 Řada virů po průniku do buňky mění povrchovou expresi a funkčnost MHC molekul I. a II. třídy, takže narušují rozpoznávání infikované buňky prostřednictvím T lymfocytů (pomocných - CD4+ i cytotoxických - CD8+). Vzhledem k tomu, že snížená exprese MHC I. třídy zvyšuje citlivost buněk k zabíjení přirozenými zabíječi - NK buňkami, některé viry (např. HIV, EBV, HCV) selektivně inhibují HLA antigeny. Potlačují expresi HLA-A, HLA-B, které slouží jako ligandy pro CTL, ale nikoliv expresi HLA-E, HLA-C, které se vážou na inhibiční receptory NK buněk, a tím tlumí jejich cytotoxickou aktivitu. Mnoho virů také potlačuje expresi kostimulačních molekul (např. ICAM 1, B7.2).
 K další obranné virové taktice patří suprese indukce apoptózy - programované buněčné smrti. Tímto způsobem jsou viry (např. herpetické) díky svým antiapoptotickým proteinům v buňce chráněny před zánikem indukovaným cytotoxickými T lymfocyty (CTL) nebo přirozenými zabíječi (NK buňkami).
 V průběhu některých virových infekcí (zejména u spalniček, ale i u planých neštovic, příušnic, chřipky) dochází k přechodné, ale dosti významné supresi imunitní reaktivity, jejímž důsledkem je zvýšená vnímavost k sekundárním virovým a bakteriálním infekcím. Ačkoliv se o imunosupresivním působení spalničkového viru ví dlouhá léta, přesný mechanismus znám není, pravděpodobně zde hraje roli potlačení tvorby důležitého cytokinu IL-12 prostřednictvím virových struktur, a tím utlumení Th1 aktivity. (Z praktických důvodů je vhodné zmínit, že mírný imunosupresivní účinek má i spalničková vakcína.)
 Podstatně více informací je k dispozici - i pro širokou veřejnost - o změnách imunity při infekci virem HIV. Ví se, že virus útočí na velmi citlivém místě - ničením pomocných CD4+ T lymfocytů, které zasahují do mnoha imunitních dějů - a tím po několika letech trvání infekce zásadně naruší obranyschopnost hostitele. Pacienti trpí opakovanými oportunními infekcemi nebo nádory (často v ostatní populaci málo obvyklými), na které nakonec umírají. Často jde o recidivující infekce dýchacích cest, kůže, CNS a GIT vyvolané viry (HSV, CMV...), bakteriemi (mykobakterie, salmonely...), prvoky (Toxoplasma gondii, Cryptosporidium parvum) nebo houbami (kandidy, aspergily...).
 Infekce virem HIV je ukázkou toho, jak vypadá „krátkodobá známost“ mezi makroa mikroorganismy. Vzájemné interakce mezi člověkem a virem lidské imunodeficience se zatím počítají na desetiletí, a tak ještě nenastal čas na ustavení rovnováhy sil a virus si svého hostitele ničí. (Naproti tomu evolučně úspěšné patogeny si zpravidla své hostitele nelikvidují.)
 Příkladem dlouhodobé koexistence je infekce virem herpes simplex (HSV). Promořenost v dospělé populaci je velmi vysoká, až 80%, ale naprostá většina infekcí proběhne inaparentně, případně s mírnými lokálními projevy. Virus se po průniku a pomnožení v místě primární infekce (v epiteliálních buňkách) dostává po axonech nervových buněk do senzorických ganglií a tam perzistuje - chráněn před imunitním dozorem; na nejrůznější podněty se nepravidelně reaktivuje, obvykle opět lokálně bez významnějších klinických projevů. Zcela výjimečně dochází k diseminaci do CNS a rozvoji těžké encefalitidy; vzácně se objevuje závažná herpetická keratitida. Obě tato onemocnění jsou výrazem významně narušené rovnováhy mezi virem a imunitním systémem.
 V případě herpetické keratitidy je na vině zvýšená produkce prozánětlivých cytokinů (zejm. MIP-2, TNF) a přílišná horlivost T buněk na citlivém místě. Na druhé straně herpetická encefalitida postihuje těžce imunokompromitované jedince s defekty T buněk ať už vrozenými, nebo získanými (např. AIDS).
 Fakt, že herpetický virus infikuje člověka a jeho předchůdce již miliony let, znamená, že virus ovládá řadu strategií, jak obelstít imunitní systém. Jednou z nich je výše zmiňované potlačení exprese MHC molekul I. třídy na povrchu infikované buňky, a tím snížení prezentace virových antigenů cytotoxickým T lymfocytům. Časný virový protein ICP47 tlumí funkce transportéru asociovaného s transportem antigenu (TAP), a tak specifické virové peptidy rozštěpené v proteazomech zůstanou uvnitř buňky, která navenek nedává zprávy o své infekci. Jiný virový protein - ICP4 – má antiapoptotickou aktivitu a tlumí apoptózu.
 Dalším způsobem ochrany herpetického viru je odolnost některých kmenů kinterferonům (IFNα/β), důležitým nástrojům přirozené imunity. HSV moduluje některé imunitní reakce také prostřednictvím tří virových proteinů – gC, gE, gI, z nichž ani jeden není důležitý pro replikaci viru. Protein gC indukuje rozpad enzymu C3 konvertázy alternativní cesty, a tak chrání virus před účinkem komplementu a protilátek. Společné komplexy proteinů gE a gI tvoří vysoce afinní receptory pro IgG, které navázáním nespecifických imunoglobulinů třídy IgG vytvoří sterickou zábranu pro navázání specifických antivirových protilátek. Ochranu před specifickými protilátkami poskytují také Fc receptory kódované virem HSV, které vážou konstantní – efektorovou část protilátek.

Závěr
Mikrobiální strategie k překonání imunitního systému jsou velmi pestré. Jejich podrobné poznávání a studium má význam jednak v rovině teoretických poznatků, jednak z praktického hlediska - při vývoji nových účinnějších léčebných metod (včetně konstrukce vakcín), které pomohou zvládnout infekce.

Literatura:
Prokešová L. Imunita při bakteriální infekci. In:
Tlaskalová-Hogenová H, eds. Buněčné a molekulární základy imunologie, Praha: Česká imunologická společnost, 2007; 11-24.
Čechová D. Bakterie a imunitní systém. In:
Šterzl I, Základy imunologie pro zubní a všeobecné lékaře, Praha: nakladatelství Karolinum, 2005; 90-106.
Cunningham MW, eds. Effects of microbes on the immune system. Philadelphia: Lippincot Williams & Wilkins, 2000; 662.
Fries LF, Friedman HM, Cohen GH, Eisenberg RJ, Hamer CH, Frank MM. Glycoprotein C of herpes simplex virus 1 is an inhibitor of komplement cascade. J Immunol 1986; 137: 1636-1641.
Ianello A, Debbeche O, Martin E, Attalah LH, Samarani S, Ahmad A. Viral strategies for evading antiviral cellular immune response of the host. J Leukoc Biol. 2006; 79: 16-35.





reklama




reklama
poslat e-mailem








ORBIS PICTUS



PORADNA







 
webdesign: Filip Pešek