Warning: mysql_connect() [function.mysql-connect]: Headers and client library minor version mismatch. Headers:100512 Library:30308 in /www/doc/www.sanquis.cz/www/config.php on line 8
SANQUIS - 2006/44 Léčba plicní arteriální hypertenze


reklama




naši partneři
 
reklama


Léčba plicní arteriální hypertenze
MUDr. Pavel Jansa   Prof. MUDr. Michael Aschermann DrSc.  MUDr. David Ambrož  
SANQUIS č.44/2006, str. 18


Plicní hypertenze (PH) je syndrom charakterizovaný zvýšením středního tlaku v plicnici nad 25 mmHg v klidu nebo nad 30 mmHg při zátěži a současně zvýšením plicní cévní rezistence nad 3 WU (Woodovy jednotky).

Klasifikace rozeznává pět kategorií plicní hypertenze, souhrn je uveden v tabulce. (1) Plicní arteriální hypertenze (PAH) představuje celkem šest skupin chorob, pro které je charakteristická přítomnost prekapilární plicní hypertenze, výskyt tzv. idiopatické a familiární PAH se v populaci odhaduje na 1-2 případy na 1 milion obyvatel. Průměrný věk nemocných je 35-40 let. Ženy jsou postiženy asi 1,7x častěji než muži. Přibližně 6 % případů je familiárních, ostatní se označují jako idiopatické (2, 3).
U vaskulitid se s plicní hypertenzí setkáváme nejčastěji u systémové sklerodermie. Incidence PAH se pohybuje od 6 % do 60 %. V případě difuzní formy sklerodermie má plicní hypertenzi až 33 % nemocných. U CREST varianty systémové sklerodermie (kalcinóza, Raynaudův fenomén, ezofageální dysmotilita, sklerodaktylie, teleangiektazie) se PH vyskytuje u více než 60 % případů. U systémového lupus erytematodes je PH přítomna u 4-14 % pacientů. Asi u 20 % pacientů s revmatoidní artritidou, kteří nemají současně jiné plicní nebo srdeční onemocnění, lze zjistit lehkou plicní hypertenzi. Plicní hypertenze u nemocných s portální hypertenzí se vyskytuje asi ve 2 % případů. Samotná jaterní cirhóza bez významné portální hypertenze zřejmě k rozvoji PAH nevede. U pacientů infikovaných virem HIV je incidence plicní hypertenze zhruba 0,5 %. Zvýšení incidence plicní hypertenze u nemocných užívajících anorektika bylo popsáno v 60. letech dvacátého století po zavedení aminorex fumarátu, v 80. letech byla zachycena vyšší incidence plicní hypertenze u nemocných léčených fenfluraminem a dexfenfluraminem. K rozvoji plicní hypertenze vede většinou více než šestiměsíční užívání přípravku (4).
Podle stupně závažnosti rozlišujeme plicní hypertenzi lehkou, středně těžkou a těžkou, k vyjádření funkční zdatnosti u plicní hypertenze se používá modifikované klasifikace podle NYHA.

Farmakoterapie PAH
Farmakoterapie PAH by měla ovlivnit tři základní patofyziologické mechanismy, které se uplatňují při vzniku a rozvoji plicní arteriální hypertenze (vazokonstrikce, proliferace, prokoagulační stav). Dále je zaměřena na ovlivnění symptomů a prognózy nemocných.
Vývoj léčebných postupů PAH byl do nedávné doby neuspokojivý a teprve příznivé výsledky práce o efektu byly prvním pokrokem v této oblasti. Léčebný postup používající antikoagulancia a vysoké dávky blokátorů kalciových kanálů spolu se symptomatickou léčbou srdečního selhání diuretiky, digoxinem a kyslíkem je dosud označován jako konvenční léčba PAH. V 90. letech byl v několika studiích dokumentován příznivý vliv kontinuální intravenózní infuzní léčby epoprostenolem. Tato terapie se označovala jako nekonvenční pro komplikovaný způsob podání, který zahrnuje implantaci tunelizovaného katétru a kontinuální dávkování léku malou přenosnou pumpou. Přes veškerý pokrok ve farmakoterapii má léčba PAH stále do jisté míry charakter paliativní terapie, ačkoli některé léčebné postupy zlepšují přežívání nemocných. Léčba každého pacienta s PAH může být provázena nepředpokládanými vedlejšími účinky, proto vyžaduje velkou obezřetnost při její indikaci, zahájení i vedení (5).

Blokátory kalciových kanálů
Blokátory kalciových kanálů vedou ke zlepšení hemodynamiky a funkce pravé komory. Prognózu zlepšují u pacientů s tlakem v pravé síni nižším než 10 mmHg. Léčba je indikována pouze u nemocných s pozitivním testem akutní plicní vazodilatace. Retrospektivní analýzou rozsáhlého souboru 557 pacientů s PAH bylo prokázáno, že dlouhodobě z léčby blokátory kalciových kanálů profitovalo pouze 7 % nemocných. Terapie blokátory kalciových kanálů není vhodná u nemocných s porušenou funkcí pravé komory, se srdečním indexem pod
2,1 l/min/m2 a se saturací smíšené žilní krve kyslíkem pod 63 %, dále u nemocných s plicní venookluzivní nemocí a plicní kapilární hemangiomatózou. Doporučují se vysoké, maximálně tolerované dávky.

Perorální antikoagulace
Důkazy o účinku perorální antikoagulační léčby vycházejí z několika nerandomizovaných retrospektivních studií, které zahrnuly pouze nemocné s idiopatickou PAH a pacienty s PAH asociovanou s užíváním anorektik. Indikace antikoagulační léčby u ostatních typů PAH vychází z těchto retrospektivních analýz, vždy je nutné zvážit vyšší riziko krvácení do trávicího traktu u nemocných s PAH při jaterních onemocněních a naopak vyšší riziko trombózy katétru u nemocných léčených epoprostenolem. Cílové INR při léčbě antagonisty vitaminu K se má pohybovat kolem 2. U PAH v souvislosti se systémovými onemocněními pojiva při pozitivitě antifosfolipidových protilátek se doporučuje cílové INR 3.

Diuretika
Diuretika zlepšují symptomy v souvislosti s městnáním při srdečním selhání, nevedou však pravděpodobně k žádnému zlepšení prognózy, protože nezasahují do vlastních patogenetických mechanismů. V dávkování diuretik u nemocných s PAH je třeba velké opatrnosti, neboť snižují přetížení pravé komory jako zásadní parametr určující srdeční výdej. Diuretika také zvyšují viskozitu krve, a tak potencují riziko trombotických komplikací.
Kličková diuretika je vhodné dávkovat několikrát denně, jednorázová dávka nemá překročit 40-60 mg furosemidu. Denní negativní bilance by neměla být vyšší než odpovídající pokles hmotnosti 1 kg. Nevede-li k úspěchu konvenční dávka kličkového diuretika (do 160 mg furosemidu denně), je vhodná kombinace s thiazidovými a kalium šetřícími diuretiky.

Digoxin, dopamin, dobutamin
Intravenózní podání digoxinu u nemocných s PAH vede ke krátkodobému zlepšení srdečního výdeje a snížení hladiny cirkulujícího norepinefrinu. Data o dlouhodobějším účinku však scházejí. V případě současné systolické dysfunkce levé komory a tachyfibrilace síní zlepší digoxin systolickou funkci pravé komory. U ostatních nemocných by neměl být součástí léčebného schématu.  Intravenózní dopamin nebo dobutamin může akutně zlepšit symptomy pravostranného srdečního selhání, vliv na prognózu onemocnění není znám.

Oxygenoterapie
Většina případů PAH, s výjimkou PAH při vrozených levo-pravých zkratech, se v klidu manifestuje jen výjimečně výraznou hypoxemií. V současné době neexistují jednoznačné důkazy o příznivém vlivu dlouhodobé oxygenoterapie na plicní hemodynamiku. Efekt oxygenoterapie je však zejména ve zlepšení oxygenace tkání. Velmi kontroverzní je ale indikace oxygenoterapie u pacientů s Eisenmengerovým syndromem.

Prostanoidy
Prostacyklin působí zejména vazodilataci v plicním i systémovém oběhu, dále pak inhibici agregace a adheze trombocytů cestou stimulace adenylátcyklázy, která vede ke zvýšení cyklického adenozinmonofosfátu (cAMP) v krevních destičkách. Je pravděpodobné, že prostacyklin působí antiproliferačně a brání cévní remodelaci. V organismu podléhá rychlé hydrolýze a enzymatické degradaci, biologický poločas je 2-3 minuty.

Epoprostenol
Epoprostenol je syntetický analog prostacyklinu, který je v léčbě PAH používán již více než 2 desetiletí. Vzhledem ke krátkému biologickému poločasu je nutno jej podávat formou dlouhodobé kontinuální infuze do centrálního žilního katétru. Vazodilatační účinky epoprostenolu na plicní cirkulaci u pacientů v pokročilém stadiu PAH nejsou podstatné. Důležité je především působení antiproliferační, antiagregační a pozitivně inotropní. Dlouhodobá kontinuální infuzní léčba epoprostenolem je indikována u nemocných s PAH ve III. a IV. stadiu funkční klasifikace NYHA, kteří nejsou respondéry na základě testu akutní plicní vazodilatace, případně u nich došlo k selhání vazodilatační léčby blokátory kalciových kanálů (6). Epoprostenol zlepšuje u těchto pacientů funkční zdatnost, hemodynamické parametry a kvalitu života. Je dokumentováno zlepšení prognózy s tříletým přežíváním v 65 % případů.
V důsledku tachyfylaxe je nutno dávku epoprostenolu během chronické léčby zvyšovat, průměrná dávka na začátku léčby činí 4-8 ng/kg/min, po roce léčby asi 20 ng/kg/min. K nežádoucím účinkům epoprostenolu patří bolesti čelistí, flush, bolesti hlavy, nauzea, hypotenze, tachykardie, bolesti na hrudi a trombocytopenie. Dalším rizikem léčby jsou lokální a systémové infekční komplikace v důsledku permanentního centrálního žilního katétru a riziko poruchy infuzní pumpy. Ze zkušeností na velkých souborech nemocných lze očekávat lokální infekční komplikaci v oblasti centrálního žilního katétru s pravděpodobností 22-68 % ročně u každého nemocného a pravděpodobnost sepse 0-39 %. Porucha pumpy nebo problémy s průchodností katétru se vyskytují v těchto souborech 2-3x během roku u každého pacienta. Léčba epoprostenolem je mimořádně náročná na úzkou spolupráci mezi nemocným, jeho rodinou a centrem, které řídí léčbu. Pacient a jeho rodina musí být vyškoleni v ošetřování katétru, v přípravě léku a obsluze pumpy. Nezbytná je možnost telefonické konzultace s centrem, a to kdykoli.

Treprostinil
Treprostinil je analog prostacyklinu, který je natolik stabilní, že byl schválen pro léčbu pacientů s plicní arteriální hypertenzí ve stadiu NYHA II, III a IV (7). Je možná intravenózní a subkutánní aplikace, zkouší se také podání inhalační. Subkutánní infuze je ve srovnání s intravenózní infuzí méně náročná na vybavení pumpou, a zejména je prostá komplikací spojených s implantovaným centrálním žilním katétrem. Nejčastějšími nežádoucími účinky při podání treprostinilu je bolest v místě infuze, lokální reakce a zvracení. Bolest v místě subkutánní aplikace je na dávce nezávislá a individuálně vnímaná.
 
Beraprost
Beraprost je perorální stabilní analog prostycyklinu, jeho účinky v léčbě PAH jsou podpořeny daty především u nemocných ve stupni II a III funkční klasifikace podle NYHA. Nemáme data o účinnosti perorální léčby v pokročilých stadiích onemocnění. Beraprost tak zřejmě zůstane rezervován především pro pacienty v časnějších stadiích onemocnění.
 
Iloprost
Iloprost je stabilní analog prostacyklinu, který lze podávat intravenózně, perorálně a inhalačně. Kontinuální intravenózní infuze je u pacientů s PAH pravděpodobně stejně účinná jako léčba epoprostenolem, schází však větší zkušenosti. Perorální podání je limitováno rychlou degradací preparátu prostřednictvím ß-oxidace ve stěně střeva a v játrech.
První zkušenosti s inhalační léčbou pocházejí z roku 1996. Inhalace iloprostu vede k výraznější akutní vazodilataci v plicním řečišti než inhalace NO. Účinek přetrvává 60-120 minut. Pro navození trvalého efektu na plicní cirkulaci je pak zapotřebí 6-12 inhalací denně. Inhalační léčba předpokládá takový charakter aerosolu, aby maximum léku dosáhlo úrovně alveolu. Optimální průměr kapének je proto 3,0-5 µm. Systémové účinky iloprostu jsou udávány jako zanedbatelné. Inhalace iloprostu představuje zajímavou alternativu aplikace prostacyklinu, jejíž předností je zejména minimalizace systémových účinků přípravku (8). Zájem se nyní soustředí na kombinaci léčby iloprostem a inhibitory fosfodiesterázy.

Antagonisté endotelinových receptorů
Endotelin-1 je silný vazokonstrikční působek produkovaný cévním endotelem, který má navíc vlastnosti mitogenní a proliferační, váže se na 2 typy receptorů, ETA a ETB. Receptor ETA je exprimován v buňkách hladkého svalstva, receptor ETB také v buňkách endotelu. Aktivace receptorů ETA a ETB v buňkách hladkého svalu vede k vazokonstrikci a proliferaci. Aktivace receptorů ETB na endoteliálních buňkách aktivuje uvolnění prostacyklinu a NO. V léčbě PAH se využívá blokády obou receptorů nebo selektivní blokády ETA receptoru (9).

Bosentan
Bosentan je duální antagonista receprorů pro endothelin-1 s výraznější afinitou k receptoru ETA, efekt podávání bosentanu u PAH byl prokázán v řadě klinických studií. Ve studii 351 došlo k signifikantnímu zlepšení tolerance zátěže a ke zlepšení hemodynamických parametrů při léčbě bosentanem 2x denně v dávce 62,5 mg po dobu 4 týdnů a pak 2x denně v dávce 125 mg. Ve studii BREATHE-1 (Bosentan Randomized Trial of Endothelin Antagonist Therapy for Pulmonary Hypertension) byly podávány vyšší dávky bosentanu: 2x denně 125 mg a 2x denně 250 mg proti placebu. U léčených pacientů došlo ke zlepšení tolerance zátěže a ke zlepšení hemodynamických parametrů. Studie BREATHE-2 sledovala efekt léčby bosentanem v kombinaci s epoprostenolem u nemocných s PAH, z výsledků vyplývá, že kombinovaná léčba může být účinnější než léčba samotným epoprostenolem. Další studie, BREATHE-3 a BREATHE-4, prokázaly účinky bosentanu jednak u dětí s plicní arteriální hypertenzí, jednak u nemocných s PAH při HIV infekci. Z dosavadních zkušeností vyplývá, že léčba bosentanem zásadním způsobem ovlivňuje prognózu nemocných s PAH, jednoleté přežívání je u udáváno 96 % proti očekávaným 69 %, dvouleté přežívání pak 89 % proti očekávaným 57 %. K hlavním nežádoucím účinkům bosentanu patří reverzibilní a na dávce závislá hepatopatie. Vyskytuje se asi u 10-11 % léčených nemocných. Kontrola jaterních testů je nutná po 2 týdnech od zvýšení dávky a dále v měsíčních intervalech během léčby. K normalizaci testů vede redukce dávky nebo přerušení léčby. Bosentan dále vzácně navozuje anémii, interaguje s podáváním cyklosporinu A a je teratogenní.

Sitaxsentan
Sitaxsentan je selektivní antagonista receptoru ETA pro endotelin. Randomizovaná placebem kontrolovaná studie STRIDE-1 (Sitaxsentan To Relieve Impaired Exercise) prokázala příznivý vliv sitaxsentanu na zlepšení funkční zdatnosti, hemodynamických parametrů a redukci klinických příhod u nemocných s PAH.

Ambrisentan
Ambrisentan je rovněž selektivní perorální antagonista endotelinových receptorů. Pilotní studie se 64 nemocnými s PAH ukázala zlepšení funkčních a hemodynamických parametrů.

Oxid dusnatý a inhibitory fosfodiesterázy
Oxid dusnatý (NO) je potentní vazodilatátor, jehož hlavním zdrojem v plicích je cévní endotel a epitel dýchacích cest. Inhalace NO vede k významné akutní vazodilataci v plicním řečišti, dlouhodobá inhalace NO zlepšuje toleranci zátěže. Technika kontinuální inhalace je však obtížná, nepraktická a vzhledem k charakteru plynu potenciálně nebezpečná. Zprávy o inhalačním podání NO v chronické léčbě PAH se v současné době omezují na kasuistická sdělení. Schází systematické práce, které by studovaly, zda dlouhodobá domácí inhalace NO je bezpečná a účinná. Inhalace NO se však doporučuje vedle podání adenosinu a prostacyklinu při testování akutní plicní vazoreaktivity. Ke zvýšení produkce endogenního NO dochází také při intravenózním podávání L-argininu. Výsledky randomizovaných studií scházejí, rovněž dlouhodobý účinek perorální léčby
L-argininem je s otazníkem.
Sildenafil
Sildenafil je perorální selektivní inhibitor fosfodiesterázy 5, potencuje vazodilatační efekt prostacyklinu. V randomizované studii SUPER-1 (Sildenafil Use in Pulmonary Arterial Hypertension) byli zařazeni nemocní s PAH ve stadiu NYHA II a III, kteří užívali 12 týdnů placebo nebo sildenafil 3x denně v dávce 20, 40 nebo 80 mg. V léčené skupině došlo ke zlepšení vzdálenosti při testu šestiminutové chůze průměrně o 45 metrů. V současné době je také sledován dlouhodobý účinek léčby sildenafilem a efekt kombinační léčby sildenafilem a epoprostenolem. Sildenafil představuje alternativu pro nemocné, u nichž selhala nebo není možná jiná schválená léčba (10). Po registraci přípravku v indikaci PAH lze očekávat, že se sildenafil stane pro část nemocných lékem volby.
 
Další perspektivy farmakoterapie PAH
Vazoaktivní intestinální peptid (VIP) inhibuje agregaci trombocytů, proliferaci buněk hladkého svalstva a má významné vazodilatační účinky. Na malé skupině nemocných s PAH je dokumentováno zlepšení funkčních a hemodynamických parametrů po podání VIP.
V léčbě PAH se rovněž zkouší selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (fluoxetin). Podkladem je známá významná role serotoninu v patofyziologii PAH.
Kombinační léčba u PAH je v současné době nejintenzivněji studovanou terapeutickou možností. Existují 2 strategie: současné zahájení léčby dvěma nebo více přípravky, nebo přidání dalšího (dalších) léku k probíhající terapii. Neexistují důkazy, která z těchto koncepcí je vhodnější. Existují povzbuzující zprávy o účinku kombinace bosentanu nebo sildenafilu s analogy prostacyklinu. Naopak kombinace sildenafilu a vazodilatační léčby neměla očekávaný efekt.
V České republice jsou v současné době 2 specializovaná centra pro diagnostiku a léčbu plicní arteriální hypertenze, optimální diagnostické a léčebné postupy jsou shrnuty v doporučených postupech pro toto onemocnění (11).

II. interní klinika 1. LF UK
a VFN, Praha
Literatura
1. Simonneau G, Galie N, Rubin LJ et al.: Clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2004, 43: 5S-12S.
2. Fishman AP: Etiology and pathogenesis of primary pulmonary hypertension. Chest 1998, 114: 242S-247S.
3. Farber HW, Loscalzo J: Pulmonary arterial hypertension - mechanism of disease. N Engl J Med 2004, 351: 1655-65.
4. Archer S, Rich S: Primary pulmonary hypertension. Circulation 2000, 102: 2781-2791.
5. Badesch DB, Abman SH, Ahearn GS: Medical therapy for pulmonary arterial hypertension. ACCP evidence-based clinical practice guidelines. CHEST 2004, 126: 35S-62S.
6. Badesch DB, McLaughlin VV, Delcroix M et al.: Prostanoid therapy for pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2004, 43: 56S-61S.
7. McLaughlin VV, Gaine SP, Barst RJ et al.: Efficacy and safety of treprostinil, an epoprostenol analog for primary pulmonary hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 2003, 41: 293-9.
8. Olschewski H, Simonneau G, Galie N et al.: Inhaled iloprost in severe pulmonary hypertension. N Engl J Med 2002, 347: 322-329.
9. Channick RN, Sitbon O, Barst RJ et al.: Endothelin receptors antagonists in pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2004, 43: 62S-67S.
10. Galie N, Ghofrani HA, Torbicki A et al.: Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2005, 353: 2148-57.
11. Jansa P, Aschermann M, Riedel M et al.: Doporučení pro diagnostiku a léčbu plicní arteriální hypertenze v ČR. Cor Vasa 2004, 46(3): K35-K44.



obsah čísla 44 ročník 2006





reklama




reklama
poslat e-mailem








ORBIS PICTUS



PORADNA







 
webdesign: Filip Pešek