reklama




naši partneři
 
reklama


Moderní léčba roztroušené sklerózy
doc. MUDr. Jan Mareš Ph.D. 
SANQUIS č.59/2008, str. 95


Roztroušená skleróza (RS) je chronické zánětlivé demyelinizační onemocnění centrálního nervového systému (CNS). Dnes je považováno za autoimunitní onemocnění vedoucí k destrukci myelinu a ztrátě axonů. Vlastní klinický obraz je diseminací zánětlivých ložisek v CNS a mírou mozkové atrofie. Roztroušená skleróza bude také jedním z témat 22. českého a slovenského neurologického sjezdu.

Relabující-remitující forma RS je nejčastější formou, tvoří cca 85 % případů RS a je charakterizována střídáním relapsů a remisí. Asi polovina pacientů přejde během 10 let trvání nemoci do stadia sekundární progresivní RS, kdy dochází k pozvolnému nárůstu neurologického deficitu. Primárně progresivní forma RS představuje asi 15 % případů. Onemocnění charakterizuje postupný nárůst neurologické symptomatiky.
Průběh onemocnění je závislý na formě RS. Vzhledem k současným znalostem o časné a nevratné axonální lézi je dnes doporučováno včasné zahájení léčby a intenzivní léčebná snaha se tak přesouvá do úvodních stadií RS. Podle nových diagnostických kritérií může být diagnóza RS stanovena již při prvních klinických projevech nemoci, přičemž pravděpodobnost rozvoje RS může potvrdit průkaz víceložiskového postižení pozorovaného na MR a průkaz oligoklonálních imunoglobulinů IgG v mozkomíšním moku. Izolovaný, náhlý vznik ložiskových neurologických příznaků v souladu s možným rozvojem RS označujeme jako klinicky izolovaný syndrom (CIS). V některých zemích EU je pro tuto indikaci schválen interferon beta-1a (Avonex), v ČR není v současnosti hrazena terapie léky 1. volby.

Možnosti léčby roztroušené sklerózy
V terapii rozlišujeme léčbu k potlačení patogenetických dějů ovlivněním imunitního systému (léčba imunomodulační a imunosupresivní) a dále léčbu k potlačení symptomů (léčba symptomatická).
Léčba akutní ataky spočívá v bolusovém podávání vysokých dávek kortikosteroidu – methylprednisolonu (Solu-Medrol) intravenózně do celkové dávky 3–5 g během 3–5 dnů (1 g denně), zpravidla bez následné orální steroidní terapie – prednisolon (Prednison), methylprednisolon (Medrol). Pacient musí být preventivně zajištěn před vedlejšími účinky steroidů (preparáty obsahující kalium, kalcium, vitamin D a antacidy). Při nedostatečné odezvě intravenózních kortikosteroidů s přetrváváním klinických symptomů déle než 3 týdny lze podat bolus cyklofosfamidu.
V terapii relabující-remitující RS se uplatňují imunomodulační preparáty (léky modifikující nemoc – disease modifying drugs – DMD). Od roku 1993 byl postupně zaveden do léčby RS interferon beta – interferon beta-1b (Betaferon), interferon beta-1a (Avonex, Rebif) – který významně snižuje zánětlivou aktivitu nemoci, a později i glatiramer acetát (Copaxone), který mění reaktivitu imunitních buněk podílejících se na vzniku zánětlivých ložisek v mozku a míše. Je to kopolymer čtyř aminokyselin (glutamin, lyzin, alanin, tyrozin), které se nejčastěji opakují v hlavní bílkovině myelinu. Všechny uvedené preparáty patří k lékům 1. volby, avšak dlouhodobá léčba je ekonomicky náročná. Intravenózní imunoglobuliny (IVIG) patří mezi léky 2. volby, jejich efekt je dán přítomností molekul regulujících funkce imunitního systému. Klasická imunosuprese spočívá v podávání azathioprinu (Imuran), který má na T-lymfocyty antiproliferativní vliv. Nezbytné jsou laboratorní kontroly a preventivní onkologické prohlídky.
Sekundární progresivní RS je terapeuticky hůře ovlivnitelná – určitou účinnost prokázal interferon beta-1b, dosáhnout stabilizace lze také imunosupresivní léčbou – pulzními intravenózními dávkami steroidů spolu s cyklofosfamidem nebo mitoxantronem. V některých případech lze stav příznivě ovlivnit opakovanými sériemi intravenózních steroidů. Terapie primární progresivní RS bývá neúspěšná, přesto se někdy podává imunosupresivní terapie.
U maligních průběhů se rýsují nové možnosti v podobě autologní transplantace kmenových buněk, resp. nastimulovaných hematopoetických CD34+ kmenových buněk z kostní dřeně do periferie, a podání vysoké dávky cyklofosfamidu spolu s růstovými faktory. Následuje podávání vysokých dávek cytostatik, jež vede k likvidaci krevních a imunitních buněk. Poté jsou pacientovi do oběhu navráceny CD4+ kmenové buňky.

Efektivita natalizumabu
V posledních letech byla zkoušena monoklonální protilátka (MP) pro relabující – remitující RS – natalizumab (Tysabri), který byl již uveden na trh ve většině zemí EU včetně ČR. Jde o selektivní inhibitor adhezní molekuly, vážící se na 4-podjednotku humánních integrinů, která má vysokou expresi na povrchu všech leukocytů s výjimkou neutrofilů. Specificky se váže na 4 1 integrin blokující interakci s jeho analogickým receptorem, vaskulární buněčnou adhezní molekulou – 1 (VCAM- 1), ligandy osteopontinu a alternativně spojenou doménou fibronektinu, spojovacího segmentu-1 (CS-1). Blokuje interakci 4 7 integrinu s mukosální adresinovou buněčnou adhezní molekulou- 1 (MadCAM-1). Narušení těchto molekulárních interakcí brání transmigraci mononukleárních leukocytů endotelem do zanícené parenchymální tkáně.
Další mechanismus působení může spočívat v potlačení probíhajících zánětlivých reakcí v nemocných tkáních inhibicí interakce leukocytů s expresí 4 s jejich ligandy v extracelulární matrici a na parenchymálních buňkách. Je to zatím jediná MP určená k léčbě pacientů s relabující-remitující RS s vysokou aktivitou a tendencí k progresi. Natalizumab byl zkoušen v rozsáhlých klinických studiích – v jedné (AFFIRM) proti placebu, ve druhé (SENTINEL) v kombinaci s interferonem beta proti interferonu beta samému a ve třetí proti glatiramer acetátu (GLANCE). Data ze studií prokázala až dvojnásobně vyšší efektivitu oproti stávajícím lékům první volby ve všech sledovaných parametrech. Randomizované, placebem kontrolované a dvojitě slepé klinické studie fáze II (72, 180 a 213 pacientů) a III (942, 1171 a 110 pacientů) přinesly důkazy o efektivitě natalizumabu u relabující- remitující RS, mj. 68% snížení počtu relapsů a 92% snížení aktivity nemoci prokazatelné při sledování gadoliniem se sytících lézí bílé hmoty mozkové v obrazu magnetické rezonance.
V souvislosti se zaznamenaným ojedinělým výskytem progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) u pacientů s dlouhodobou kombinační léčbou konkomitantní imunosupresivní terapií byl natalizumab povolen pouze k monoterapii. Doporučená pravidla pro použití natalizumabu v EU předpokládají jeho užití jako léku druhé volby při nedostatečném efektu léků první volby. Předpokládá se také zařazení všech léčených pacientů do mezinárodní databáze ke sledování dlouhodobé bezpečnosti preparátu.

Další preparáty a vývoj nových látek
Pro léčbu relabující-remitující RS byly testovány statiny (simvastatin, 80 mg), které inhibují zánětovou komponentu RS. Mezi nadějné preparáty, které by mohly dlouhodobě zabránit axonální ztrátě, patří blokátory sodíkových kanálů, blokátory NMDA a AMPA/kainátových receptorů, některá antiepileptika, vakcinace analogy antigenních peptidů, zvýšení produkce interleukinu-10 (např. nazální vakcinací myelinovým oligodendrocytárním proteinem). Podle některých studií může RS reagovat také na antiherpetickou terapii – valacyclovirová terapie může snížit počet nových aktivních lézí u pacientů s relabujícíremitující RS a vysokou aktivitou onemocnění.
V současné době probíhají studie zjišťující vliv kanabinoidů na zmírnění spasticity a centrální neuropatické bolesti u pacientů s RS. V posledních letech probíhá řada klinických studií, které jsou zaměřené na terapii vedoucí k potlačení vlastních etiopatogenetických mechanismů tohoto onemocnění. Studie firmy Novartis sleduje imunomodulační efekt Fingolimodu. Firma Merck Serono zjišťuje v této indikaci efekt orálního Cladribinu a nově zahajuje výzkum rekombinantního proteinu Ataciceptu. Od roku 2004 probíhá studie firmy Teva s orálním preparátem Laquinimod, který rovněž vykazuje imunomodulační efekt. Studie GlaxoSmithKline vyhodnocuje účinek orálního preparátu Firategrast, duálního antagonisty alfa-4 integrinu. Dalším preparátem je monoklonální protilátka Daclizumab firmy Biogen, která váže IL-2 receptory na aktivované T buňky. Teriflunomid, derivát Leflunomidu (který je používán v terapii revmatické artritidy), testuje v současné době firma Sanofi-Aventis.
V indikaci CIS s rizikem konverze do RS se v současné době zkouší již zmíněný Teriflunomid, firma Merck Serono zkoumá efekt interferonu beta-1a (Rebif) a orálního Cladribinu. Kromě toho se testuje také imunomodulační účinek Ataciceptu v indikaci optické neuritidy.

Symptomatická léčba
Spasticitu tlumíme myorelaxancii, lokálně aplikací botulotoxinu do spastického svalu, nebo zavedením baclofenové pumpy. Sfinkterové obtíže léčíme na základě urodynamického vyšetření anticholinergiky, v případě rezidua tzv. čistou intermitentní autokatetrizací. Bolesti řešíme nejčastěji karbamazepinem nebo gabapentinem. Deprese a anxiozita má být léčena farmakologicky, obecně se preferují preparáty typu SSRI, které nemají tlumivý účinek. Únava je ovlivnitelná amantadinem, doporučuje se pravidelná fyzioterapie včetně aerobního tréninku. Při opakovaných virózách podáváme preventivně amantadin, případně intramuskulární imunoglobuliny. Podpůrnou léčbou RS je vitamino- a enzymoterapie. Důležitá je prevence a důsledná léčba veškerých infektů.

Literatura:

1.Havrdová E et al. Neuroimunologie. Praha : Maxdorf; 2001, 451 s.
2.Havrdová E. Význam časné léčby roztroušené sklerózy mozkomíšní. Neurologie pro praxi 2004;5:291-294
3.Rudick RA, Cookfair DL, Simonian NA, Ransohoff RM, Richert JR, Jacobs LD et al. Cerebrospinal fluid abnormalities in  a phase III trial of Avonex (IFNbeta-1a) for relapsing multiple sclerosis. The Multiple Sclerosis Collaborative Research Group. J Neuroimmunol. 1999 Jan 1;93(1-2):8-14.
4.Kinnunen E, Timonen T, Pirttila T, Kalliomaki P, Ketonen L, Matikainen E, Sepponen R, Juntunen J. Effects of recombinant alpha-2b-interferon therapy in patients with progressive MS. Acta Neurol Scand 1993;87(6):457-60.
5.Felgenhauer K, Reiber H. The diagnostic significance of antibody specifity indices in multiple sclerosis and herpes virus induced diseases of the nervous system. Clin Invest 1992;70:28–37.
6.Menge T, Lalive PH, von Budingen HC, Cree B, Hauser SL, Genain CP. Antibody responses against galactocerebroside are potential stage-specific biomarkers in multiple sclerosis. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 453-9.
7.Schwarz M, Spector L, Gortler M, Weisshaus O, Glass-Marmor L, Karni A et al. Serum anti-Glc(alpha1,4)Glc(alpha) antibodies as a biomarker for relapsing-remitting multiple sclerosis. J Neurol Sci 2006; 244: 59-68.
8.Lennon VA, Wingerchuk DM, Kryzer TJ, Pittock SJ, Lucchinetti CF, Fujihara K et al. A serum autoantibody marker of neuromyelitis optica: distinction from multiple sclerosis. Lancet 2004; 364: 2106-12.
9.OConnor KC, Chitnis T, Griffin DE, Piyasirisilp S, Bar-Or A, Khoury S et al. Myelin basic protein-reactive autoantibodies in the serum and cerebrospinal fluid of multiple sclerosis patients are characterized by low-affinity interactions. J Neuroimmunol 2003; 136: 140-8.
10.Reindl M, Linington C, Brehm U, Egg R, Dilitz E, Deisenhammer F et al. Antibodies against the myelin oligodendrocyte glycoprotein and the myelin basic protein in multiple sclerosis and other neurological diseases: a comparative study. Brain 1999; 122: 2047-56.
11.Berger T, Rubner P, Schautzer F, Egg R, Ulmer H, Mayringer I et al. Antimyelin antibodies as a predictor of clinically definite multiple sclerosis after a first demyelinating event. N Engl J Med 2003; 349: 139-45.
12.Kuhle J, Pohl C, Mehling M, Edan G, Freedman MS, Hartung HP, Polman CH, Miller DH, Montalban X, Barkhof F, Bauer L, Dahms S, Lindberg R, Kappos L, Sandbrink R. Lack of association between antimyelin antibodies and progression to multiple sclerosis. N Engl J Med. 2007 Jan 25;356(4):371-8)
13.Bartoš A, Piťha J. Axonální patologie v časných stadiích roztroušené sklerózy.  Cesk Slov Neurol N 2004; 67(5): 381.
14.Ehling R, Lutterotti A, Wanschitz J, Khalil M, Gneiss C, Deisenhammer F et al. Increased frequencies of serum antibodies to neurofilament light in patients with primary chronic progressive multiple sclerosis. Mult Scler 2004; 10: 601-6.
15.Eikelenboom MJ, Petzold A, Lazeron RH, Silber E, Sharief M, Thompson EJ et al. Multiple sclerosis: Neurofilament light chain antibodies are correlated to cerebral atrophy. Neurology 2003; 60: 219-23.
16.Bartoš A., Fialová L., Soukupová J, Kukal J, Malbohan I, Piťha J. Elevated intrathecal antibodies against the medium neurofilament subunit in multiple sclerosis. J Neurol 2007; 254: 20-25.
17.Silber E, Semra YK, Gregson NA, Sharief MK. Patients with progressive multiple sclerosis have elevated antibodies to neurofilament subunit. Neurology 2002; 58: 1372-81.
18.Anderson TJ, Donaldson IM, Sheat JM, George PM. Methylprednisolone in multiple sclerosis exacerbation: changes in CSF parameters. Aust N Z J Med 1990;20(6):794-7.
19.Grimaldi LME, Martino GV. CSF oligoclonal banding pattern changes in a long-surviving SSPE patient treated with α-IFN. The Italian Journal of Neurological Sciences 1991; 12(6):392-461.     
20.Racek J a kol. Klinická biochemie. Praha: Galén 2006. 2.vyd. 329 s.
21.Kaiser R, Obert M, Kaufmann R, Czygan M. IgG-antibodies to CNS proteins in patients with multiple sclerosis. Eur J Med Res 1997 Apr 21;2(4):169-72.
22.Antel JP, Birnbaum G, Hartung HP. Clinical Neuroimunology. Blackwell Science, 1998, 423s.
23.Sastre-Garriga J, Tintore M, Rovira A, Grive E, Pericot I, Comabella M et al. Conversion to multiple sclerosis after a clinically isolated syndrome of the brainstem: cranial magnetic resonance imaging, cerebrospinal fluid and neurophysiological findings. Mult Scler 2003; 9: 39-43.
24.Confavreux C, Chapuis-Cellier C, Arnaud P, Robert O, Aimard G, Devic M. Oligoclonal fingerprint of CSF IgG in multiple sclerosis patients is not modified following intrathecal administration of natural beta-interferon.      J Neurol Neurosurg Psychiatry 1986 Nov;49(11):1308-12.
25.Saiz A, Carreras E, Berenguer J, Yague J, Martinez C, Marin P, Rovira M, Pujol T, Arbizu T, Graus F. MRI and CSF oligoclonal bands after autologous hematopoietic stem cell transplantation in MS. Neurology. 2001 Apr 24;56(8):1084-9.
26.Durelli L, Cocito D, Riccio A, Barile C, Bergamasco B, Baggio GF, Perla F, Delsedime M, Gusmaroli G, Bergamini L. High-dose intravenous methylprednisolone in the treatment of multiple sclerosis: clinical-immunologic correlations. Neurology 1986 Feb;36(2):238-43.
27.Caputo D, Zaffaroni M, Ghezzi A, Cazzullo CL. Azathioprine reduces intrathecal IgG synthesis in multiple sclerosis. Acta Neurol Scand 1987 Feb;75(2):84-6.
28.Sipe JC, Romine JS, Koziol JA, McMillan R, Zyroff J, Beutler E. Cladribine in treatment of chronic progressive multiple sclerosis. Lancet 1994 Jul 2;344(8914):9-13.
29.Meinl E, Krumbholz M, Hohlfeld R. B lineage cells in the inflammatory CNS environment. Ann. Neurol. Ann Neurol. 2006;59:880-892.
30.Bergamaschi R, Tonietti S, Franciotta D, Candeloro E, Tavazzi E, Piccolo G, Romani A, Cosi V. Oligoclonal bands in Devic’s neuromyelitis optica and multiple sclerosis: differences in repeated cerebrospinal fluid examinations. Multiple Sclerosis 2004;10(1):2-4.
31.Mehta PD, Kulczycki J, Patrick BA, Sobczyk W, Wisniewski HM. Effect of treatment on oligoclonal IgG bands and intrathecal IgG synthesis in sequential cerebrospinal fluid and serum from patients with subacute sclerosing panencephalitis. J Neurol Sci. 1992 May;109(1):64-8.
32.Caputo D, Zaffaroni M, Ghezzi A, Cazzullo CL. Azathioprine reduces intrathecal IgG synthesis in multiple sclerosis. Acta Neurol Scand 1987;75(2):84-6.
33.Vollmer T, Key L, Durkalski V et al. Oral simvastatin treatment in relapsing-remitting multiple sclerosis. Lancet 2004;363:1607-08
34.Mareš J, Muchová B, Herzig R, Urbánek K. Změny vzorce oligoklonálních proužků v likvoru nemocných s roztroušenou sklerózou během terapie interferony beta, resp. glatiramer acetátem. Pilotní studie. Čes   a slov Neurol Neurochir 2003; 66/99(2): 118-120. IF 0,047
35.Mareš J, Herzig R, Urbánek K, Podivínský J, Bekárek V, Sklenařová J, Zapletalová J, Hluštík P, Sládková V, Doležil D, Kaňovský P. Relapsing-remitting multiple sclerosis and oligoclonal band pattern during disease modifying drug  therapy. Čes a slov Čes   a slov Neurol Neurochir 2007; 70/103(6): 674-677. IF 0,07
36.Conte A, Bettolo CM, Onesti E, Frasca V, Iacovelli E, Gilio F, Giacomelli E, Gabriele M, Aragona M, Tomassini V, Pantano P, Pozzilli C, Inghilleri M. Cannabinoid-induced effects on the nociceptive system: A neurophysiological study in patients with secondary progressive multiple sclerosis. Eur J Pain. 2008 Jul 4.
37.Havrdová E. Noviny v léčbě roztroušené sklerózy. Lékařské listy. 13. 1. 2004
38.FDA Approves Novantrone For Treating Advanced Multiple Sclerosis. October 13, 2000.
http://www.fda.gov/bbs/topics/answers/ans01046.html
39.Bech E, Jycke J, Gadeberg P, Hansen HJ, Malmeström C, Andersen O, Christensen T, Ekholm S, Haahr S, Höllsberg P, Bergström T, Svennerholm B, Jakobsen J. A randomized, double-blind, placebo-controlled MRI study of anti–herpes virus therapy in MS. Neurology 2002;58:31-36
40.McDonald WI, Copston A, Edan G, et al. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the Intrenational Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurol 2001;50:121–7
41.Jeffrey S. Fingolimod 3-Year Results Show Continued Low Relapse and Disease Activity in MS. April 25, Medscape Medical News 2008.
http://www.medscape.com/viewarticle/573504
42.Merck Serono Announces Initiation Of The ORACLE MS Trial To Evaluate Cladribine Tablets In Patients At Risk Of Developing Multiple Sclerosis. 19 Sep 2008. http://www.medicalnewstoday.com/articles/122047.php
43.Multiple Sclerosis Franchise. http://www.tevapharm.com/research/products_ms.asp
44.Firategrast (SB683699) Surface Area Study in Multiple Sclerosis Patients. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00548769
45.Phase 2 Data Show Daclizumab Significantly Reduced Multiple Sclerosis Lesions In Patients Receiving Interferon Beta Therapy 12 Oct 2007.  Biogen Idec Inc. http://www.medicalnewstoday.com/articles/85336.php

 
Celý článek ve formátu pdf naleznete zde.


obsah čísla 59 ročník 2008





reklama




reklama
poslat e-mailem








ORBIS PICTUS



PORADNA







 
webdesign: Filip Pešek