reklama




naši partneři
 
reklama


Metabolické účinky antihypertenziv: nastal čas změnit naše postupy při výběru léků první volby?
Prof. MUDr. Aleš Linhart DrSc. 
SANQUIS č.44/2006, str. 9


Arteriální hypertenze nepochybně představuje jeden ze stále málo zvládnutých rizikových faktorů. Ačkoli se výsledky depistáže hypertenze i její kontroly v populaci neustále zlepšují, stále méně než pětina z léčených dosahuje cílových hodnot, které jsme si ambiciózně vytýčili.

Vedle hypertenze se však stále naléhavěji hlásí o slovo diabetes mellitus, jehož prevalence v populaci stoupá. Avšak diabetes je jen vrcholkem ledovce, pod nímž se skrývá to, co někdy označujeme za prediabetes, tedy především porucha glukózové tolerance. Prognosticky se však porucha glukózové tolerance prakticky blíží manifestnímu diabetu. Není proto divu, že se z hlediska rizika kardiovaskulárních komplikací nově zjištěný diabetes prakticky neliší od diabetu, který byl již nějakou dobu znám. Ve skutečnosti totiž často jde jen o výraz nedostatečné diagnostiky diabetu a poruchy glukózové tolerance, kdy prosté stanovení glykemie nalačno selhává.

U řady nemocných se hypertenze i porucha glukoregulace agregují do metabolického syndromu, který je navíc charakterizován abdominální obezitou, hyperurikemií, dyslipidemií a laboratorně lze prokázat i zvýšené markery zánětu (hsCRP) a protrombotický stav.

Nedávné studie prokázaly, že intenzivní modifikace životního stylu je schopna snížit u nemocných s poruchou glukózové tolerance vznik manifestního diabetu až o 58 %. [1, 2] Bohužel, takový způsob terapie se nám u většiny nemocných nepodaří převést do reálné praxe. Proto je namístě aplikovat všechny dostupné způsoby sekundární prevence komplikací diabetu. Zde zastává arteriální hypertenze zcela výlučné postavení, neboť je odhadováno, že 35 % až 75 % všech kardiovaskulárních a renálních komplikací diabetu padá na vrub právě nedostatečně kontrolovanému vysokému krevnímu tlaku. [3]

Antihypertenzní léčba byla a je obviňována z toho, že může akcelerovat vznik diabetu. Tak například v práci Kristiny Dunder a kol. bylo u nemocných s léčenou arteriální hypertenzí prokazatelné v 50 letech jejich věku sice mírné, ale nepochybné zvýšení hladin glykemie. Během následujících 10 let u těchto nemocných hladiny glykemie výrazně stouply, zatímco u kontrolní skupiny bez antihypertenzní terapie nikoli. Tento vzestup pak byl významným prediktorem vzniku akutního infarktu myokardu. [4]

Léčba vysokého krevního tlaku je spojena se statisticky významným poklesem rizika akutních koronárních příhod, mozkových cévních příhod, srdečního selhání a dalších komplikací, a to jak u nemocných bez diabetu, tak u nemocných s diabetem. U diabetiků je dokonce pokles relativního rizika komplikací výraznější. Pokud by ovšem některé léky měly diabetogenní efekt, je vysoce pravděpodobné, že by mohl dramaticky snížit dlouhodobé benefity léčby. V tomto směru je naše poznání o redukci kardiovaskulárních příhod, které máme k dispozici z randomizovaných studií, poměrně nedokonalé. Průměrná doba od vzniku dysfunkce beta buněk pankreatu k diagnóze diabetu je deset let. Tomuto období u řady nemocných předcházejí další roky trvání inzulinové rezistence, kterou beta buňky dokážou zpočátku kompenzovat hyperinzulinemií. Tyto děje, pokud bychom uvažovali skutečně kauzální vliv antihypertenziv na vznik diabetu, nejsou naše studie, trvající zpravidla maximálně 5 let, schopny postihnout. Platí to ovšem i opačně, pokud by některé léky měly mít preventivní efekt na vznik diabetu, nemusí se tento efekt manifestovat během krátkého sledování. V případě zjištěných diferencí v incidenci manifestního diabetu jde spíše jen o případné zhoršení či naopak o oddálení tohoto zhoršení. Tento dopad se také nemusí odrazit na výskytu kardiovaskulárních komplikací během studie. Většina studií skutečně nebyla schopna prokázat zásadní benefity jedné léčebné strategie proti jiné, již ověřené. Výjimkou v tomto směru jsou nedávno skončené studie LIFE a ASCOT, kde došlo vedle snížení incidence nového diabetu také k významnému poklesu morbidity i mortality při léčbě losartanem, resp. amlodipinem v kombinaci s perindoprilem proti atenololu samotnému nebo v kombinaci s thiazidovým diuretikem. Avšak v ostatních studiích, kde také došlo k poklesu vzniku nového diabetu, se většinou výskyt hlavních cílových kardiovaskulárních příhod významně nelišil. To by mohlo znamenat, že pro zařazené pacienty byla z krátkodobého hlediska důležitější redukce krevního tlaku než zabránění vzniku manifestního diabetu. Nelze však vyloučit, že by se rozdíl objevil později, až by došlo k výraznějšímu a déletrvajícímu efektu diabetu na kardiovaskulární systém.
Bohužel, mnoho studií trpí malou velikostí sledovaných populací, krátkou dobou sledování, neadekvátní nebo nepřesnou definicí diabetu, četnými překříženími terapeutických větví a často také absencí významných biologických dat. Hlavní randomizované klinické studie u arteriální hypertenze, které lze považovat za relevantní, shrnuje tabulka.

Efekt diuretik
Z výsledků studie ALLHAT vyplynulo, že podávání chlorthalidonu bylo spojeno se stejným ovlivněním primárního cíle studie jako podávání amlodipinu a lisinoprilu, ale v některých směrech (výskyt srdečního selhání vs. amlodipin, mozkové příhody vs. lisinopril apod.) tyto moderní léky dokonce předčilo. V té době se zejména ve Spojených státech doporučovalo zařazení thiazidového diuretika do léčby jako standard, a to pokud možno dříve než později, mimo jiné i s ohledem na jeho nízkou cenu. Například i v Německu došlo po zveřejnění studie ke zdvojnásobení preskripce thiazidů. Informace o vyšším výskytu diabetu a hyperglykemie při podávání chlorthalidonu ve srovnání s amlodipinem, a zejména ve srovnání s lisinoprilem zůstala poněkud stranou pozornosti, mimo jiné i proto, že tento cílový ukazatel byl analyzován post hoc a procento nemocných, u nichž byla glykemie po 4 letech sledování stanovena, dosahovalo pouze 36 %. [5]
Přitom tento výsledek, ukazující na vyšší výskyt nového diabetu při léčbě založené na diuretikech, není ojedinělý; statisticky významný rozdíl byl prokázán například také ve srovnání s nifedipinem GITS ve studii INSIGHT, kde v nifedipinové větvi dosahovala incidence nového diabetu 4,3 % a v co-amilozidové (amilorid + hydrochlorothiazid) větvi 5,6 %. Zde přitom šlo o prespecifikovaný cílový ukazatel, který byl vyhodnocen u 98 % účastníků. Podobně studie ANBP2, kde byla srovnávána antihypertenzní léčba založená na ACE inhibitorech s thiazidovými diuretiky, prokázala významnou redukci vzniku nového diabetu. [6]
Avšak existují i práce, v nichž takové pozorování učiněno nebylo nebo výsledek nedosáhl statistické významnosti. To je případ studie EWPHE, kde byla léčba kombinací triamteren + hydrochlorothiazid srovnávána s placebem, a studie SHEP, kde byla rovněž konvenční léčba diuretiky a betablokátory srovnávána s placebem (viz tabulku).

Efekt betablokátorů
V mnoha studiích, jakými byly například INVEST, LIFE, ASCOT a CAPPP, byla prokazována superiorita ACE inhibitorů, sartanů a blokátorů kalciových kanálů v ovlivnění vzniku nového diabetu ve srovnání s terapií založenou ve všech těchto studiích na betablokátoru atenololu. Ve studii CAPPP byl captopril srovnáván s „konvenční“ terapií založenou na atenololu či metoprololu nebo hydrochlorothiazidu či bendroflumethiazidu. [7]

Naopak negativní výsledek srovnávající konvenční terapii diuretiky a betablokátory s ACE inhibitory a blokátory kalciového typu přinesla studie STOP-2. Bohužel, data z ní jsou pro posouzení případného preventivního nebo naopak diabetogenního vlivu jednotlivých léků nepoužitelná. Nemocní s betablokátory dostávali jako druhou volbu diuretikum, nemocní s diuretiky a blokátory kalciových kanálů dostávali betablokátor, a nemocní s ACE inhibitory thiazidové diuretikum. Tím došlo ke značnému překřížení studijních ramen, neboť na konci studie 46 % nemocných užívalo nějaký další lék a pouze 62-66 % nemocných užívalo terapii, k níž byli původně randomizováni. [8]

Velmi zajímavé pozorování přinesla studie ARIC, v níž bylo s ohledem na riziko nového diabetu analyzováno v průběhu 6 let celkem 12 550 nediabetických nemocných. I zde představovala hypertenze zvýšené riziko vzniku diabetu (relativní riziko 2,43 [95 % CI 2,16-2,73]. Bylo zjištěno, že nemocní léčení ACE inhibitory, blokátory kalciových kanálů, ale ani thiazidovými diuretiky neměli vyšší riziko vzniku diabetu oproti hypertonikům bez léčby. Jediné vyšší riziko diabetu bylo spojeno s podáváním betablokátorů. Problémem studie je, že se nejedná o randomizované přiřazení pacientů do jednotlivých skupin léčby. Například diuretiky zde byli častěji léčeni ženy a nemocní s menším výskytem ischemické choroby srdeční. Ta naopak byla častější ve skupině léčené betablokátory. [9]
Negativní výsledky nabízí i analýza kanadských databází preskripce, jejíž autoři zjišťovali incidenci diabetu u 76 176 nemocných a nezjistili vyšší incidenci diabetu ani s diuretiky ale ani s betablokátory. Naopak u nemocných, u nichž byly preskribovány betablokátory, byla incidence diabetu dokonce nižší. [10] Ani to však neznamená, že by byl definitivně vyvrácen diabetogenní vliv těchto preparátů. Je možné, že byly předepisovány primárně těm jedincům, u nichž lékaři předpokládali nižší riziko vzniku diabetu.

Ukazuje se, že ne všechny betablokátory musí nutně zhoršovat inzulinovou senzitivitu. To se zdá být vlastností především nejrozšířenějších beta-1 selektivních betablokátorů bez aditivních vazodilatačních účinků. Je to dáno snížením periferního prokrvení kosterního svalstva, a tím dostupnosti glukózy v nich. [11] Naproti tomu například karvedilol navozuje svým alfa-1 blokujícím účinkem periferní vazodilataci a usnadňuje tak využití glukózy v periferních tkáních. To se mimochodem zdá být společnou vlastností celé řady vazodilatačně působících molekul, jakými jsou například čisté alfablokátory. [12]


Efekt ACE inhibitorů a sartanů
Jak bylo uvedeno výše, přinesla řada studií s ACE inhibitory a sartany důkaz o jejich příznivějším efektu na vznik diabetu ve srovnání s betablokátory nebo tzv. konvenční terapií, alternující buď betablokátor, nebo diuretikum. Avšak existuje dostatek důkazů i z randomizovaných studií, v nichž byly srovnávány ACE inhibitory nebo sartany proti placebu. Nejde jen o známou studii HOPE s ramiprilem nebo SCOPE s candesartanem. [13-15] Existují i data ze studií u nemocných se srdečním selháním, jako například ze studií SOLVD s enalaprilem nebo CHARM s candesartanem. [16, 17] Metaanalýza Gillespieho a kol., která analyzovala vlivy sartanů a ACE inhibitorů v celkem 11 studiích zahrnujících 66 608 nemocných, prokázala, že obě třídy vedou k poklesu výskytu nového diabetu ve srovnání se srovnávanými léky nebo s placebem s poměrem šancí 0,78 [95 % CI 0,73- 0,83]. Efekt ACE inhibitorů i sartanů byl srovnatelný (poměr šancí 0,79 [0,71- 0,89] vs. 0,76 [0,70-0,82]) a nelišil se ani podle indikace (hypertenze, stavy po IM, srdeční selhání). [18]
ACE inhibitory zvyšují inzulinovou senzitivitu, čímž oddalují vznik diabetu druhého typu, při němž je u většiny nemocných inzulinová rezistence na počátku celého patogenetického procesu. V analýze 20 farmakologických studií bylo prokázáno, že ACE inhibitory zvyšují index inzulinové senzitivity v průměru o 12,1 ±15,8 %, a v analýze 9 studií se sartany bylo zjištěno zvýšení tohoto indexu o 18,7 ±7,9 %. [19] Ačkoli se nepochybně ACE inhibitory od sartanů svým mechanismem účinku v mnohém liší, zdá se, že způsob prevence vzniku nového diabetu je u těchto tříd léků společný. Mechanismus zvýšení senzitivity tkání k inzulinu se zdá být přinejmenším dvojí. Za prvé dochází k navození vazodilatace a zvýšení dostupnosti glukózy periferním tkáním. Za druhé je prokázáno, že angiotenzin II blokuje diferenciaci humánních adipocytů a exprese enzymů generujících angiotenzin II v tukové tkáni nepřímo koreluje s inzulinovou senzitivitou. Je tedy pravděpodobné, že blokáda systému renin-angiotenzin indukuje diferenciaci a zvýšenou aktivitu tukové tkáně. Tím brání ektopickému ukládání tuků například v játrech, svalech či pankreatu a povšechně zlepšuje inzulinovou senzitivitu. [20]

Efekt blokátorů kalciových kanálů
V případě blokátorů kalciových kanálů jsou splněny všechny předpoklady metabolické neutrality či dokonce příznivého působení díky významné vazodilataci v kosterním svalstvu. To se skutečně opakovaně prokázalo jak ve srovnání s diuretiky (studie NORDIL, INSHIGHT), tak ve srovnání s betablokátory (ASCOT, INVEST). Přitom ve druhém případě lze část příznivého efektu přičíst kombinační terapii s ACE inhibitory, která v obou těchto studiích byla podávána.
Na druhé straně se ukazuje, že efekt blokátorů kalciových kanálů není takový, jakým se pyšní blokáda systému renin-angiotenzin, neboť jak ve studii ALLHAT (ve srovnání s lisinoprilem), tak ve studii VALUE (ve srovnání s valsartanem) byla incidence nového diabetu vyšší ve skupině léčené amlodipinem. [21]

Klinický význam
Dostupná data ukazují, že blokáda systému renin-angiotenzin má jisté protektivní účinky proti předčasné manifestaci nového diabetu. Blokátory kalciového kanálu se svým efektem ocitají na druhém místě v pořadí. Negativní efekt diuretik je v mnohém přeceňován a malé dávky nemusí nutně mít výrazný diabetogenní vliv, i když o metabolické neutralitě jistě hovořit nelze. Nejméně příznivý efekt pak mají betablokátory, a to pouze ty, které postrádají periferní vazodilatační účinky, jaké má například karvedilol.
V klinické praxi to však neznamená, že bychom měli upustit od podávání diuretik či betablokátorů. Většina nemocných totiž bude vyžadovat k docílení korekce hypertenze kombinační terapii. Ta sice může být preferenčně postavena na metabolicky příznivě působící kombinaci blokády systému renin-angiotenzin + blokády kalciového kanálu, ale u řady nemocných se bez diuretika a betablokátoru neobejdeme. Betablokátory rozhodně mají své místo v sekundární prevenci akutního infarktu myokardu.
Nadále tedy platí, že bychom měli terapii individualizovat a dosahovat cílových hodnot. Avšak všude tam, kde máme možnost volby a nemocný má profil pacienta se syndromem inzulinové rezistence, je namístě použití výše zmíněné metabolicky šetrné kombinace.

II. interní klinika kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN, Praha
Reference
1. Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksson JG, et al. Prevention of type 2 diabetes by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 344:1343-1350, 2001
2. The Diabetes Prevention Program Research Group: Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 346:393-403, 2002
3. Sowers JR, Epstein M. Diabetes mellitus and associated hypertension, vascular disease, and nephropathy. An update. Hypertension. 1995; 26(6 pt 1):869-79.
4. Dunder K, Lind L, Zethelius B, Berglund L, Lithell H. Increase in blood glucose concentration during antihypertensive treatment as a predictor of myocardial infarction: population based cohort study BMJ 2003;326;681-94
5. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group, the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial: Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trail (ALLHAT). JAMA 288:2981-2997, 2002
6. Wing LMH, Reid CM, Ryan P, et al. for the Second Australian National Blood Pressure Study GroupA comparison of outcomes with angiotensin-converting-enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in the elderly. N Engl J Med 2003;348:583-92.
7. Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L, et al. Effects of angiotensin-converting enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial. Lancet. 1999;353;611-616.
8. Hansson L, Lindholm LH, Ekbom T et al. for the STOP-Hypertension-2 study group. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study. Lancet 1999; 354:1751 - 56
9. Gress TWG, Nieto J, E Sharar, Wofford MR, Brancati FL. for the Atherosclerosis Risk in Communities Study. Hypertension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2000;342:905-12.
10. Padwal R, Mamdani M, Alter DA, Hux JE, Rothwell DM, Tu K, Laupacis A. Antihypertensive therapy and incidence of type 2 diabetes in an elderly cohort. Diabetes Care2004;27:2458-2463.
11. Smith RS, Warren DJ. Effects of acute oral ß adrenergic blockade on muscle blood flow in man. Cardiovasc Res. 1982; 16:205-8.
12. Lind L, Lithell H. Decreased peripheral blood flow in the pathogenesis of the metabolic syndrome comprising hypertension, hyperlipidemia, and hyperinsulinemia. Am Heart J. 1993; 125:1494-7.
13. Yusuf S, Sleight P, Pogue J, Bosch J, Davies R, Dagenais G. Effects of an angiotensin converting- enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients: the Heart Outcomes Prevention Evulation Study Investigators. N Engl J Med 342:145-153, 2000
14. Yusuf S, Gerstein J, Hoogwerf B, et al. Ramipril and the development of diabetes. JAMA. 2001;286:1882-1885.
15. Lithell H, Hansson L, Skoog I, et al; SCOPE study group. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): principal results of a randomized double-blind intervention trial. J Hypertens. 2003;21:875-886
16. Vermes E, Ducharme A, Bourassa MG, et al. Enalapril reduces the incidence of diabetes in patients with chronic heart failure: insight from the Studies Of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD). Circulation 2003;107:1291-1296.
17. Yusuf S, Ostergren JB, McMurray JJV, and the CHARM investigators. Impact of the Angiotensin-Receptor Blocker Candesartan in Preventing Diabetes in Patients With Heart Failure. J Am Coll Cardiol. 2004;43(5 Suppl A):810-1.
18. Gillespie EL, White MC, Kardas M, Lindberg M, Coleman CI. The impact of ace inhibitors or angiotensin II type 1 receptor blockers on the development of new-onset type 2 diabetes. Diabetes Care2005; 28:2261-2266.
19. Scheen AJ: Prevention of type-2 diabetes mellitus through inhibition of the renin-angiotensin system. Drugs 64:2537-2565, 2004
20. Sharma AM, Janke J, Gorzelniak K, Engeli S, Luft FC. Angiotensin blockade prevents type 2 diabetes by formation of fat cells. Hypertension. 2002;40:609-611.
21. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M et al. for the VALUE trial group*Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004; 363: 2022-31.

 



obsah čísla 44 ročník 2006





reklama




reklama
poslat e-mailem








ORBIS PICTUS



PORADNA







 
webdesign: Filip Pešek