reklama




naši partneři
 
reklama


Imatinib - nová naděje v léčbě chronické myeloidní leukemie
MUDr. Hana Klamová CSc. 
SANQUIS č.36/2004, str. 30


Chronická myeloidní leukemie (CML) je klonální nádorové onemocnění vznikající neoplastickou transformací hemopoetické kmenové buňky.

Představuje téměř 25 % leukemií dospělého věku, s nejčastějším výskytem v 5. dekádě života. Charakteristickým rysem patologické buněčné populace je přítomnost chromozomálního markeru - Ph chromozomu (filadelfský chromozom, Phl), který je výsledkem reciproké translokace t(9;22)(q34;q11) a byl poprvé popsán u pacientů s CML v roce 1960. Důsledkem této translokace je fúze genu BCR (breakpoint cluster region) na 22. chromozomu s genem ABL (c-abl) na 9. chromozomu a vznik chimerického genu BCR-ABL (obr. 1). Je více možností, kde dojde ke spojení obou genů. Nejčastější jsou varianty b2a2 nebo b3a2, které pak vedou ke vzniku chimerického proteinu BCR-ABL, o hmotnosti nejčastěji 210 kDa (185 až 230 kDa) (obr. 2). Tento protein je ze své podstaty aktivní cytoplazmatická tyrozinkináza, jež může fosforylovat několik substrátů, způsobujících spuštění řady signálních kaskád, podílejících se na růstu buněk, jejich diferenciaci, adhezivních vazbách a přirozené buněčné smrti. Tato tyrozinkináza je konstitutivně aktivní, buňky se proto vyhnou řízenému růstu a dochází k maligní transformaci do obrazu leukemie.
CML a její léčba
Onemocnění má třífázový charakter vývoje, chronickou fázi, akcelerovanou fázi a blastický zvrat. Jednotlivé fáze v sebe plynule přecházejí, ale jejich obrazy se navzájem výrazně liší. Také vlastnosti nádorové buňky se v průběhu onemocnění mění. Stává se agresivnější, zvyšuje rychlost proliferace, ztrácí citlivost na léčbu a pacient přechází z chronické, na léčbu dobře odpovídající fáze do stadia již hůře léčitelné akcelerace, s mediánem trvání šest až devět měsíců. Třetím stadiem onemocnění je blastický zvrat, s klinickými příznaky již rozvinuté akutní leukemie.
Současné možnosti léčby
Cílem léčby CML je redukce nádorové masy, eradikace nádorového Ph-pozitivního klonu a zabránění postupu vývoje nemoci do akcelerované fáze a blastického zvratu. Úspěšnost léčby je hodnocena dosažením hematologické a cytogentické remise a molekulární odpovědi. V minulosti byla CML považována za nevyléčitelné onemocnění, kdy základem terapie bylo pouze ozáření sleziny nebo splenektomie. 85 % nemocných progredovalo do blastické fáze a přežívalo jen několik měsíců od stanovení diagnózy. V roce 1953 byl do paliativní léčby zaveden busulfan a následně také inhibitor ribonukleotidreduktázy-hydroxyurea.
Cytostatika sice výrazně redukují nádorovou masu, navodí dočasnou hematologickou odpověď, neoddálí však progresi choroby. Jedinou dosud skutečně kurativní metodou léčby se od konce 70. let stala alogenní transplantace hemopoetických kmenových buněk. Umožňuje sice úplné vyléčení, její provedení je však limitováno existencí vhodného dárce a věkem nemocného. U nemocných transplantovaných v pokročilejším stadiu onemocnění se mohou projevy nemoci znovu objevit, a to v rámci tzv. relapsu onemocnění.
V 80. letech 20. století byl do terapie CML zaveden také interferon alfa (IFN), který se stal na dlouhou dobu lékem první volby u nemocných v chronické fázi CML, kteří nemají HLA shodného dárce. Tímto biologickým modulátorem, glykoproteinem s inhibičním účinkem na leukemickou kmenovou buňku, je dosahováno až 80 % hematologických a současně 25 až 30 % cytogenetických odpovědí. Celkové přežívání nemocných je výrazně delší, nutná dlouhodobá léčba je však spojena s nežádoucími vedlejšími účinky, které pak vedou k jejímu předčasnému ukončení.
Imatinib mesylát
- nový přístup k léčbě
Vzhledem k tomu, že současné způsoby léčby CML mají svá omezení, probíhá neustálý výzkum, hledající ještě účinnější a cílenější přístupy. To umožňují hlavně nové poznatky v molekulární biologii a patofyziologii CML, které pohled na možnosti její léčby výrazně změnily. Jak jsme již uvedli, bylo prokázáno, že proteinkinázy, tedy i tyrozinkinázy mají zásadní význam v signálních transdukčních drahách a hrají centrální roli v různých biologických procesech, jako jsou kontrola buněčného růstu, diferenciace a apoptózy (obr. 3). Nadějnou cestou k objevení nových léků se stal vývoj selektivních proteinkinázových inhibitorů a důležitou oblastí zájmu se tak stala BCR-ABL tyrozinkinázová aktivita a vývoj efektivních inhibitorů tyrozinkinázy (TKI). V roce 1996 vedla tato snaha k objevení 2-fenylaminopyrimidinů.
Jako vhodný pro další zkoumání byl vybrán preparát CGP57148 neboli STI 571 (signal transduction inhibitor) (obr. 4). Později se ukázalo, že tento preparát blokuje kromě tyrozinkinázy ABL také receptory destičkového růstového faktoru (PDGF), produkt onkogenu c-Kit (CD 117) a receptor pro SCF (stem cell factor). STI 571 se váže na vazebné místo pro adenozintrifosfát ABL a selektivně a současně reverzibilně blokuje fosforylaci substrátů, čímž vede k inhibici proliferace a indukci apoptózy BCR-ABL pozitivní buněčné linie, stejně jako nových leukemických buněk pacientů s CML. Dochází tak k přerušení následného děje vedoucího k maligní transformaci buňky a rozvoji vlastního onemocnění (obr. 5). Klinické zkoušky začaly v roce 1998 a STI 571, vyráběný firmou Novartis pod názvem Glivec nebo Gleevec, byl v roce 2000 schválen pro léčbu nemocných s CML v USA. V České republice je Glivec po schválení úhrady zdravotními pojišťovnami zařazen do rutinní léčby od července 2002. Již první fáze klinického zkoušení přinesla velmi dobré výsledky při podávání ve všech fázích nemoci zpočátku u pacientů, kteří neodpovídali dobře na předchozí léčbu IFN. Látka, označovaná také jako imatinib mesylát, je podávána v kapslích po 50 nebo 100 mg. V rámci dosud nejrozsáhlejší studie (Imatinib Expanded Access Program) byl lék podáván celkem sedmi tisícům nemocných ve 153 pracovištích různých zemí světa. Velké cytogenetické odpovědi bylo dosaženo až u 54 % léčených nemocných, kteří také lék dobře tolerovali. Jako první lék volby byl poprvé podáván v rámci multicentrické prospektivní randomizované mezinárodní studie IRIS, srovnávající imatinib s dosud nejúčinnější konzervativní léčbou CML - kombinací IFN s cytozinarabinozidem. Bylo docíleno kolem 80 % velkých a zároveň téměř 70 % kompletních cytogenetických remisí. I tentokráte byl lék velmi dobře tolerován.
V Ústavu hematologie a krevní transfuze jsme Glivec začali podávat v červenci 2001 a od té doby jím bylo léčeno celkem 90 nemocných s CML. Nejčastější indikací byla chronická fáze onemocnění, u kterého selhala předchozí léčba IFN. Hematologické odpovědi jsme dosáhli u více než 90 % a velké cytogenetické u téměř 70 % nemocných. Řada nemocných dosáhla také kvalitní molekulárně genetické remise s úplným vymizením pozitivity transkriptu BCR-ABL. Několika nemocným byl Glivec s dobrým efektem podáván také pro relaps onemocnění po alogenní transplantaci. Výrazně se zlepšila kvalita jejich života. Naše zkušenosti tedy potvrzují obrovský přínos tohoto léku pro nemocné a znamenají skutečný převrat v léčbě chronické myeloidní leukemie zvláště pro nemocné, kteří nejsou indikováni k alogenní transplantaci.

Závěr
Nové léky typu inhibitorů tyrozinkinázy jsou příkladem molekul schopných cíleně zasáhnout nádorové buňky a současně ušetřit buňky normální krvetvorby. Do budoucna se tak zřejmě otevírá zcela nová a zároveň jediná možná a správná cesta k cílenému ovlivňování nádorových buněk na jiném než cytostatickém principu.

Ústav hematologie
a krevní transfuze, Praha



obsah čísla 36 ročník 2004





reklama




reklama
poslat e-mailem








ORBIS PICTUS



PORADNA







 
webdesign: Filip Pešek